來源:
外源性:
-基因合成 (recombinant DNA技術),
-動物 (豬胰島素比牛胰島素更類似人的。 動物來源胰島素已停產 (2005年, 歐洲聯盟藥品管理局 EMA (European Medicines Agency) 禁用牛胰島素
內生性: 胰臟蘭氏小島beta cell 製造
生合成:
Beta cell 先合成 proinsulin, 當血糖升高, proinsulin 結構中A鏈第一個胺基酸glycine 及 B鏈第30個胺基酸threonine 被切斷, 分開成 insulin 及 connecting peptide (C-peptide). 它倆以相等克分子數量分泌進入血液中. (只有很少量的proinsulin 進入血液中)
分泌量: 在健康, 未懷孕, 非肥胖成人, 每天每kg分泌 0.5-0.7U (50kg=25-35U/天)
Insulin & C-peptide:
-因這兩種物質同時分泌, 因此測量 C-peptide 可了解內生性insulin 分泌狀況, 有助於判斷糖尿病類型。
-由於insulin 在血液中迅速消失, 臨床很少直接測血中insulin 濃度。
-insulin 與 C-peptide 代謝時間不同, 單獨測C-peptide 不一定能反映當時內生性insulin 分泌量。
-若發生低血糖當下, 馬上測得高量C-peptide (空腹正常: 0.78~1.89 ng/ml), 則可知其低血糖非胰島素注射過量所致。
半衰期:
5.2 分鐘 +/- 0.7分鐘
如果體內有胰島素抗體, 則會延長其半衰期
生理作用:
降血糖:
-促進葡萄糖進入細胞 (肝、肌肉:促進肝醣合成 (glycogenesis); 一般細胞: 形成能量)
-抑制肝醣(糖原)分解 (glycogenolysis) (肝、 肌肉)
-抑制糖質新生 (gluconeogenesis)
促進胺基酸進入細胞 (合成蛋白質)
促進脂肪儲存 & 避免脂肪分解/利用
反向調控激素 (counter-regulatory hormones):
作用: 對insulin過量造成的低血糖產生拮抗作用
包括: glucagon, epinephrine, Norepinephrine, GH, cortisol
胰島素使用時機:
-第一型,
-第二型DM, (1)藥物控制不佳 (2) 遭遇重大生理/心理壓力時 (手術, 重病)
-妊娠性DM, 醫療營養控制不佳時
-使用TPN (靜脈營養) 或高熱量補充時 (因insulin 阻抗或高血糖)
-DKA / HHS
各種胰島素種類與胺基酸序列差異
A 鏈
|
B 鏈
|
||||||
A-8
|
A-10
|
A-21
|
B28
|
B29
|
B-30
|
NOTE
|
|
人類
|
Thr
|
Ile
|
Asn
|
Pro
|
Lys
|
Thr
|
|
基因合成
Lispro
|
Thr
|
Ile
|
Asn
|
Lys
|
Pro
|
Thr
|
B-28 Pro 改成Lys; B-29 Lys ->Pro
|
Aspart
|
Thr
|
Ile
|
Asn
|
Asp
|
Lys
|
Thr
|
B-28 Pro -> Asp
|
Glulisine
|
Thr
|
Ile
|
Asn
|
Pro
|
Glu
|
Thr
|
B-29 Lys->Glu; B-3: Asn 改成Lys
|
Glargine
|
Thr
|
Ile
|
Gly
|
Pro
|
Lys
|
Thr
|
A-21 Asn->Gly
B鏈末端加上2個Arg
|
Detemir
|
Thr
|
Ile
|
Asn
|
Pro
|
Myristic acid
(飽和脂肪酸)
|
去除
|
去除B-30的Thr,
B-29加上Myristic acid
|
牛
|
Ala
|
Val
|
Asn
|
Pro
|
Lys
|
Ala
|
|
豬
|
Thr
|
Ile
|
Asn
|
Pro
|
Lys
|
Ala
|
|
Ala (alanine), Arg (arginin), Asn (asparagines), Asp
(Aspartate), Glu (glutamic acid), Gly (glycine), Ile (Isoleucine), Lys
(lysine), Pro (Proline), Thr (threonine), Val (Valine)
胰島素濃度:
U-100 (100U/ml) 台灣
U-500 (500U/ml) 美國才有
各種胰島素的差異:
-各廠牌或各製品的差別只在於皮下注射後有不同的解離/吸收速度
-先由聚合體解離成各分子後被吸收入血液。
學名
|
瓶
|
Penfill (卡管)
|
筆
|
|
短效
|
RI
|
Novo actrapid
Lilly Humulin R
|
||
Aspart
|
Novo Novorapid
|
Novopen
|
||
Lispro
|
Lilly Humalog
|
Humalog Kwikpen
|
||
Glulisine
|
Sanofi
|
Apidra Solostar pen
|
||
中
|
NPH (isophane insulin)
|
Novo insulatard
Lilly Humulin N
|
||
預混
|
NPH-RI
|
Novo mixtard 30
(70/30)
|
||
Aspart protamine-aspart
|
Lilly humulin 70/30
|
Novo Novomix 30
(70/30)
Novomix 50 (50/50)
|
Novomix 30 flexPen
Novomix 50 flexPen
|
|
長效
|
Glargine
|
Sanofi Lantus
|
Lantus solostar pen
|
|
Detemir
|
Novo
|
Levemir flexPen
|
廠牌
|
NOTE
| |||
瓶
| ||||
短效
|
瓶
|
novo諾和諾德
|
Actrapid HM (RI-r)
| |
Lilly禮來
|
Humulin R (RI-r)
| |||
中效
|
諾和諾德
|
Insulatard HM (NPH-r)
| ||
禮來
|
Humulin N (NPH-r isophane懸浮劑)
| |||
長效
|
sanofi賽諾菲
|
Lantus
| ||
混合
|
諾和諾德
|
Mixtard 30 (70/30) (30%RI, 70%NPH-r)
| ||
禮來
|
Humulin 70/30 (70%NPH-r isoph, 30%RI-r)
| |||
筆型/卡管
| ||||
速效
|
卡管
|
諾和諾德
|
Novorapid (Aspart)
| |
禮來
|
Humalog (Lispro)
| |||
預填式注射筆
|
禮來
|
Humalog KwikPen
| ||
sanofi賽諾菲
|
Apidra SoloStar (glulisine)
| |||
混合
|
卡管
|
諾和諾德
|
NovoMix 30 (70/30) penfill (30% aspart, 70% +魚精蛋白)
NovoMix 50 (50/50) (50% aspart, 50% +魚精蛋白) |
Dose: 2:1:2
|
預填式注射筆
|
禮來
|
Humalog Mix 25
KwikPen (25% lispro,
75%+魚精蛋白)
| ||
禮來
|
Humalog Mix 50 KwikPen
(50%lispro, 50%+魚精蛋白)
| |||
長效
|
預填式注射筆
|
sanofi賽諾菲
|
Lantus SoloStar
| |
諾和諾德
|
Levemir FlexPen
| |||
保存:
未開 冷藏 (2-8c);
已開: 室溫(28c)
未開 冷藏 (2-8c);
已開: 室溫(28c)
每日多次insulin
注射法 (2012台灣糖尿病臨床照護指引)
早餐
|
中餐
|
晚餐
|
睡前
|
|
Qd
|
Lantus
|
|||
Lantus
|
||||
bid
|
Novomix (30)
|
Novomix (30)
|
||
Tid
|
Novomix
|
Novomix
|
NPH or novomix
|
|
Novomix (30) (1)
|
Novomix (30) (0.5)
|
Novomix (30) (1)
|
||
Novomix (50) (1)
|
Novomix (50) (1)
|
Novomix (50) (1)
|
||
Qid
|
Apidra or novomix
|
apidra
|
apidra
|
NPH
|
Apidra
|
apidra
|
Apidra
|
Lantus
|
|
Apidra + lantus
|
apidra
|
apidra
|
apidra
|
|
每日5次
|
Apidra + lantus
|
apidra
|
Apidra + lantus
|
|
Apidra + lantus
|
apidra
|
apidra
|
lantus
|
長效insulin 注射劑量高可分兩次打
個論:
短效(RI)或速效(Lispro, aspart, glulisine)胰島素
-均呈清澈液體
-主要是皮下注射, 但皆可靜脈注射
-注射部位: 腹部吸收最快, 持續時間也較短
-速效胰島素(比RI)優點:
-onset較快, duration短, 較不會餐後低血糖,
-比RI 更適合控制餐後高血糖。
Lispro
-human insulin analogues (B鏈28th/29th lysine & proline互換而成)
-比RI更快,更容易被吸收 (在用餐前15分鐘內注射), 更快達到peak濃度, 且濃度高了1倍。
-Lispro 用於第一型DM (比RI) 較少發生低血糖 (某些研究!)
*施打後30-60分鐘才吃, 可能發生低血糖。
-可用於insulin pump (比用RI, A1c可降更低),
(用pump 比用傳統打法, 發生低血糖機率更少)
Aspart (Novorapid)
-human insulin analogues (將B鏈28th proline 改為aspartic acid)
-降血糖效果與 lispro 相似, 改善餐後低血糖
-比RI 少發生低血糖
-可用於insulin pump (管路發生結晶阻塞機率少於lispro)。
Glulisine
-B鏈3rd asparagine 被lysine取代, B-29th lysine 被glutamic acid 取代
-比RI 解離快, onset 快, 有助餐後血糖控制, 及較少低血糖。
-藥理作用/藥物動力學似前兩者。
-併用NPH (比RI) 降低A1c作用更佳。
中效胰島素
NPH (Neutral Protamine Hagedorn) insulin
-insulin 添加魚精蛋白(protamine)及鋅, 以延長duration. (偶發注射處過敏者)
-命名: Neutral (pH), protamine (添加物), Hagedorn (研發者)
長效胰島素
-藥物動力學上無peak
Insulin glargine (Lantus)
-human insulin analogues, A鏈 21th asparagine被glycine取代; B鏈末端加2個asparagine
-清澈液體, 唯一呈酸性(pH 4.0)之胰島素, 注射處偶有輕微灼熱感,
-皮下注射後, 形成微晶體沉澱物(microprecipitates) 積於皮下脂肪形成 depot, 緩緩釋出。
-可當24h basal insulin, 需固定時間施打, 任何時間皆可 (HS, AM..)
-需併用其他糖尿病藥物/胰島素
-其注射器不可併用其他insulin或藥物
特點: 與NPH相較,
(1) 對T1DM, T2DM, 降血糖效果相似
(2) 對T2DM, 較少夜間低血糖風險及較少體重增加
Insulin Detemir (Levemir)
-human insulin analogues, basal insulin,
-注射後,會自動凝聚在注射處, 與血漿白蛋白結合, 延長duration
-與NPH相比, 對血糖有一樣的效果, 低血糖較少發生,
-平均需要劑量較大 (可qd-bid)
-不可併用其他insulin或藥物
預混型胰島素 (中效)
-改變短效 (mixtard), 速效 (novomix) 胰島素與魚精蛋白結合比率而製成。
mixtard 30 (30% RI + 70%(含protamine))
novomix 30 (30% aspart + 70%(含protamine))
-寫法: novomix 70/30 (protamine%/ soluble%); 50/50; 75/25,
-至少搖20下 以混合均勻
-使用時機: 給不會正確混合中短效胰島素者使用
-它無法依血糖高低及飲食數量分別調整短效/中效胰島素
-不適合下列病人:
1) 三餐不固定者
2) 希望積極控制者
胰島素用量與治療計畫
用量取決於:
-糖尿病類型, (胰島素缺乏(用量少)/ 阻抗 (用量大))
-用餐時間/ 食量 / 成分
-體能活動量 (時段/時間/程度)
-生活作息， 睡覺習慣
設定血糖目標值 (餐前/後, 睡前, 睡覺等時間點)
之後再依SMBG 調整生活作息, 胰島素劑量
胰島素需求量:
-正常胰臟分泌基礎胰島素量: 在健康, 未懷孕, 非肥胖成人, 每天每kg分泌 0.5-0.7U (50kg=25-35U/天)
-在胰島素與反向調控激素交互作用下, 肝醣製造左右了身體的胰島素
-用餐前, 胰島素會即時大量分泌, 好讓血糖能在60-90分鐘內回到正常值.
-第一型糖尿病 / 介於20% BMI者: 0.5-1.0U /kg/ day (50kg=25-50U)
-胰島素阻抗, 生病, 重大壓力下: 增加劑量 (> 1.0U/kg/d), 甚至加倍
-糖尿病蜜月期: 須減量 0.2-0.6U /kg/ day
-由於胰島素analogues研發出, 配合餐前及基礎胰島素搭配使用, 得以類似正常生理胰島素分泌狀況。
懷孕期胰島素注射
-已知糖尿病患者:
-在第二及第三孕期, 胰島素需要量逐漸增加 (0.9-1.2U /kg/ 天) (因胎盤製造反向調節胰島素的荷爾蒙所致。 )
-應使用 basal-bolus 或 insulin pump 積極控制血糖。
-妊娠性糖尿病:
-起始劑量: AM 20-30U (0.5U/kg/d) (2/3 為中效; 1/3為短/速效=mixtard or novomix 30)
-肥胖之孕婦 (胰島素阻抗):
-起始劑量: 0.8-1.0 U/kg/d
胰島素製劑對孕婦/授乳之安全性
B級: 孕婦/授乳可用: RI, NPH, insulin aspart /lispro, detemir,
C級: Glargine 及 glulisin 因欠缺資料, 歸於C級
治療:
insulin 使用需考量飲食, 運動, 藥物, 工作, 休閒, 情緒
->OAD (met; TZD; DPP4i, SU/glinide)
->OAD(s)
->OADs + 一次BI or OADs + GLP-1 RA, (BI + GLP-1 RA健保局未核准)
->Basal-plus 1 (主餐) +/- OADs
->Basal-plus 2-3 (主餐) +/- OADs (若需plus 2 or basal-bolus, 則beta-cell已嚴重損傷,最好停用SU/glinide, 而DPP4i 可視情況DC)
->Basal-bolus (MDI)
->insulin pump therapy (insulin pump or CSII (continuous SC insulin infusion)
基礎胰島素(BI)調整:
-NPH (QD-bid)
-glargine, detemir
起始注射量: 10U/天 or 0.2U /kg/day,
調整: 依AC sugar, 每3天未達標者(70-130 mg/dL), 每次增加2U 直至達標
每天增加1u, 直到達標
何時開始用basal-plus (基礎+餐前insulin) ?
1) 餐後高血糖; OADs + BI w/ AC sugar 100-110, 但A1c仍 > 7.0
2) 使用高劑量BI ( >0.7U/kg) 仍未能達標
3) 增加BI劑量, 但發生夜間低血糖
*餐前insulin
-選擇三餐中造成血糖最高的那一餐施打 (最好先記錄AC, PC 2-3天)
-是否定時,定量; 餐距時間
-參考該主餐PC及下一餐AC sugar
-熟悉CHO counting (食物含醣計算)
劑量使用考量
C/I (CHO to insulin) ratio
|
ISF (insulin sensitivity factor)
|
|
1U胰島素可作用的醣量(gm)
|
1U胰島素可降低的血糖量(mg/dl)
|
|
短效
|
450/TDD
|
1500/TDD
|
速效
|
500/TDD
|
1800/TDD
|
C/I ratio (CHO/insulin) 1U降 ? gm醣
|
||
450/TDD
|
500/TDD
|
|
每日Insulin總量 (U)
|
RI (短效)
|
Novorapid (速效)
|
20
25
30
35
40
50
60
|
23
18
15
13
11
9
8
|
25
20
17
14
13
10
8
|
ISF (insulin sensitivity factor) 1U降?血糖
|
||
1500/TDD
|
1800/TDD
|
|
20
25
30
35
40
50
60
75
100
|
75
60 50 43 38 30 25 20 15 |
90
72 60 51 45 36 30 24 18 |
問題 : 林小姐，Type 1 DM，使用novorapid，每日胰島素注射劑量是50U
C/I ratio =500/50=10 (1U速效胰島素可控制10 g醣類)
Insulin sensitivity factor =1800/50 =36 (1U速效胰島素可降低36 mg/dl的血糖)
若其午餐含60gm醣類， 餐後血糖目標值<
140 mg/dl ，
餐前血糖值210 mg/dl
用其C/I ratio 10算出： 60 / 10 = 6 U
(60克的醣類需要6U的胰島素量)
用insulin sensitity factor 36算出： (210 -140) /36 = 2 U (即效正血糖所需要2U的胰島素量)
因此欲使餐後血糖控制在正常範圍內 需2U+ 6U= 8U 的胰島素量
-起始劑量:
.每餐 0.1-0.15U/kg;
.每10-15g醣給1U
.每餐 4U起跳
.餐後血糖 / 36
.較瘦小或 insulin較敏感者 0.05U/kg
.BI 的 10%
-調校方法:
.依固定量增加 ( >140, 增加1U)
.依PC sugar:
136-153: 增加1U
154-180: 增加2U
>180 : 增加3U
.依之前insulin dose:
< 10U: 增加1U
11-20U: 增加2U
>20U: 增加3U
*Pre-mixed insulin ~ tid (2:1:2)
-----------------------------------------------
-胰島素自1921年被Banting、Best等人由狗的胰臟提煉出來之後，就開始使用於糖尿病患者之注射治療。
-在最初的50年，都是使用由牛或豬的胰臟提煉出來純度不高的胰島素。
-自1970年後，高純度的豬胰島素開始被使用。
-1980年後，運用DNA重組技術製造出來的人類胰島素正式上市後，以往曾經發生的過敏反應、胰島素阻抗性及脂肪肥厚或萎縮等等反應就幾乎不再發生了。
-而為因應不同的需求，短效、中效、長效甚至是預混型的人類胰島素，也紛紛被研發出來。
人體內的胰島素，除了有24小時小幅度起伏的基礎分泌外，每次進食後，還會有隨食物多寡而分泌的大量胰島素，這是人類正常的生理現象。
-為了模擬這種正常人的胰島素分泌型態，自1980年之後，將過去第1型糖尿病患者一天只注射一次或兩次的胰島素注射方式，改為於用餐前注射短效型胰島素，來控制飯後血糖；另於睡前或早晚注射長效或中效型胰島素，以模擬24小時之基礎胰島素分泌來控制空腹血糖。
-此外，日益精巧的胰島素幫浦，配合短效型胰島素的使用，也可達到這種幾近正常人體胰島素分泌的型態。
-在美國「糖尿病控制與併發症嘗試」中，採用這兩種胰島素注射方式的第1型糖尿病患者，確實可因糖化血色素之改善而延緩或是減少各種慢性合併症發生的機會。
-這種於餐前「短效胰島素」的注射，只能讓患者餐後體內胰島素的上升接近正常人的分泌型態，卻無法與正常人完全相同。
-短效胰島素注射與正常人分泌的胰島素不同點有三。
第一，為了能配合控制餐後血糖的上升，必須在用餐30分鐘前注射，這是令人感到不便的。
第二，短效胰島素注射後，其作用的最高峰是在2-4小時的時候，且有6-8小時的時效。因此，飯後1-2小時的血糖往往比正常人高，而且若是餐後沒有吃點心的話，在下一餐用餐前，有很大的機會發生低血糖。
第三，注射後皮下吸收的穩定性不足，即使是同量的胰島素注射，每次注射後其皮下吸收仍有少許不同，也可能因人而異。
所以會有這三個不同點，其原因乃是正常人的胰島素是單分子結構，而短效胰島素是6分的聚合體，皮下注射後須要分解成單分子後，才得以吸收而進入血液循環中。
-人類胰島素是51個氨基酸的荷爾蒙，其中B鏈有30個氨基酸。
-若將B鏈第28個氨基酸proline和第29個氨基酸lysine對調，就變成了Lilly廠的速效胰島素(Lispro)。
-把B鏈的第28個氨基酸proline換成aspartic acid，就可變成Novo Nordisk廠的速效胰島素(NovoRapid)。
-這樣的改變使得這兩種胰島素與人類胰島素的分子結構不太相同，因此被稱為「胰島素類似物」。
-它們都是單分子結構，經皮下注射後，能立刻被吸收而進入血液循環中。注射後1小時左右即達到高峰，而注射後只有2-3小時的時效，這與正常人血清胰島素濃度於餐後的隨即上升及2-3小時降至基礎濃度幾乎是相同的。
-因此使用這兩種胰島素類似物，注射後可立刻用餐而不須等待，甚至忘記注射而於開始用餐後15分鐘才注射也可以，飯後的血糖也因此得以獲得改善。
-值得一提的是，注射後，胰島素吸收的穩定性也改善很多，患者可以更清楚了解自己飯後血糖與餐前胰島素劑量之間的關係，而將胰島素劑量的調整，做出精確的決定。但是，若只是改善飯後的高血糖，並不見得可以改善糖化血色素，因為基礎胰島素旳血清濃度對空腹血糖的控制也是非常重要的，這是速效胰島素無法兼顧之處。
-而空腹血糖及飯後血糖同時改善，才得以將血糖控制到理想的目標。至於注射速效胰島素之後，兩餐之間發生低血糖的機率的確減少許多，因此於正餐之間還需吃點心的必要性就減少了。由於運動引發低血糖的時間，在注射速效胰島素患者，也與注射短效胰島素的患者有所不同。注射速效胰島素的患者，若於餐後隨即運動，低血糖可能會發生於餐後1小時左右。但若於餐後3小時才運動，則注射速效胰島素的患者發生低血糖的機會就遠低於注射短效胰島素的患者了
哪些糖尿病患者可以考慮使用速效胰島素呢？其實只要是原來有使用短效胰島素的患者，不論是第1型或是第2型，包括使用胰島素幫浦的患者，都可以使用。使用速效胰島素的劑量也大約與原先所用的短效胰島的劑量相同，然而，飯後點心的搭配就必須做些調整。而之前使用短效胰島素，常因沒有吃飯後點心而發生低血糖的患者，更是可以考慮使用。有些病人仍然有剩餘的一些b細胞分泌能力而基礎胰島素濃度可以自行分泌時，餐前速效胰島素的注射，更是可以發揮極佳的效果。對於懷孕中的糖尿病患者，Lispro是經過美國食品藥物檢驗局通過，可以安全使用的胰島素類似物。但是NovoRapid則仍在觀察評估中。
速效胰島素類似物的使用，雖然有許多好處，但仍有兩點必須思考。第一點是胰島素抗體的問題；第二點是有關胰島素類似物產生細胞分裂的考量。目前雖然認為這兩種胰島素類似物和以前所用的短效人類胰島素沒什麼不同，但仍需進一步的觀察研究。
總之，使用速效胰島素，比使用短效胰島素來控制糖尿病，有更多的臨床優點，且能使日常生活更富彈性而提高生活品質。若能搭配其他各種有效控制空腹血糖的治療策略，糖尿病病患的血糖必定能控制得更好，並將各種慢性合併症的發生降到最低。
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